Il ruolo dei neuroni prelimbici negli effetti della cocaina

DIANE RICHMOND & GIOVANNI ROSSI

NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 23 gennaio 2021.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

La neurobiologia delle alterazioni indotte da assunzioni ripetute di cocaina è studiata come paradigma dei processi neuroadattativi indotti da sostanze psicotrope d’abuso nel cervello umano e, più in generale, dei mammiferi. Infatti, i principali meccanismi molecolari che determinano lo squilibrio funzionale nelle popolazioni dopaminergiche dell’area tegmentale ventrale (VTA) che attivano il nucleo accumbens quale parte del “sistema a ricompensa”, sono stati definiti conducendo esperimenti di esposizione ripetuta e protratta all’alcaloide benzoilmetilecgonina (C₁₇H₂₁NO₄) estratto dalle foglie di coca.

L’importanza della conoscenza dettagliata dei cambiamenti neuroadattativi molecolari, cellulari e dei sistemi neuronici determinati dalla cocaina consiste nel fatto che questi fenomeni costituiscono la patogenesi dello stato di dipendenza come condizione patologica, e che la comprensione, tanto del loro diretto valore fisiopatologico quanto delle implicazioni conseguenti, può suggerire nuove e più efficaci strategie terapeutiche.

Allo stato attuale delle conoscenze si può rilevare che, mentre abbiamo nozioni consolidate per alcuni meccanismi, quali lo stimolo VTA-accumbens che innesca il comportamento motorio di ricerca della sostanza di addiction, per altri il collegamento fra alterazione e manifestazioni comportamentali non è stato ancora scoperto. Ad esempio, una mole ragguardevole di lavoro ha provato che l’esposizione ripetuta alla cocaina accresce l’eccitabilità dei neuroni piramidali della corteccia prelimbica (PL), ma le conseguenze comportamentali di questo adattamento funzionale non sono state definite. Timothy Rose e colleghi coordinati da Kevin Wickman hanno impiegato manipolazioni neurone-specifiche per valutare l’impatto dell’accresciuta eccitabilità dei neuroni piramidali della regione corticale PL su comportamenti dipendenti da attività neuroniche di questa area cerebrale. I risultati dello studio che, fra l’altro, rivelano che l’acuta o persistente attivazione di queste cellule nervose potenzia l’attività motoria indotta da cocaina e compromette la formazione di memorie di paura condizionata, sono di sicuro interesse.

(Rose T. R., Impact of acute and persistent excitation of prelimbic pyramidal neurons on motor activity and trace fear learning. Journal of Neuroscience - Epub ahead of print doi: 10.1523/JNEUROSCI.2606-20.2020, 5 Jan., 2021).

La provenienza degli autori è la seguente: Department of Pharmacology, Graduate Program in Pharmacology, University of Minnesota, Minneapolis, MN (USA).

Riprendiamo, qui di seguito, alcune nozioni introduttive tratte in parte da nostri precedenti articoli.

La cocaina (benzoilmetilecgonina, C₁₇H₂₁NO₄) è un alcaloide estratto dalle foglie di coca, noto da lungo tempo come stimolante del sistema nervoso centrale con sede prevalentemente corticale, come inibitore dell’appetito ed anestetico locale. Intensamente studiata per le gravi conseguenze che determina il suo consumo come sostanza d’abuso, la cocaina è considerata una reinforcing drug inclusa nella classe degli stimolanti psicomotori[1]. L’azione della cocaina si esplica principalmente attraverso l’interazione con le proteine trasportatrici (DAT, SERT, NET) dei neurotrasmettitori monoamminici dopamina, serotonina e noradrenalina, con inibizione della ricaptazione ed aumento extracellulare del mediatore[2]. L’incremento della quota delle amine biogene che si possono legare al recettore post-sinaptico è determinato anche da altri effetti dell’alcaloide, fra cui l’internalizzazione del DAT. È nozione farmacologica consolidata che le dosi basse e moderate di cocaina inducono incremento di attività, loquacità, euforia, sensazione di benessere, resistenza alla fatica e riduzione dell’assunzione di cibo, anche se l’interferenza con i meccanismi fisiologici della fame può, in alcuni casi e alcune circostanze, determinare l’effetto paradosso dell’iperfagia. Con il crescere delle dosi si ha induzione di attività motoria ripetitiva e comportamenti stereotipati; a dosi ancora maggiori si ha ipertermia, convulsioni, coma e morte[3].

Un aspetto saliente della cocaina e delle altre classi di composti psicotropi assunti come sostanze d’abuso (oppiati, cannabinoidi, allucinogeni, dissociativi, nicotina, alcool, ecc.) è la proprietà di induzione di addiction, termine tradotto in italiano con “dipendenza” ma in realtà connotativo di una classe concettuale che include il fenomeno della dipendenza ma si riferisce, più in generale, allo stato che segue alle assunzioni ripetute della sostanza con una modificazione dell’atteggiamento psichico rispetto alle priorità naturali e lo sviluppo di un desiderio compulsivo per la sostanza, che viene soddisfatto a dispetto della piena consapevolezza delle conseguenze negative che può comportare.

La corrente definizione neurochimica e farmacologica di dipendenza è così formulata: stato funzionale di adattamento sviluppato da cellule e sistemi per compensare l’eccessiva stimolazione indotta da una sostanza esogena all’organismo, che si traduce in un’alterazione dell’efficienza di alcune reazioni fisiologiche in assenza della sostanza di abuso[4].

La dipendenza nella sua qualità di stato fisiopatologico compensato dalla continua assunzione della sostanza psicotropa[5] è rivelata dalla sindrome da astinenza: sospendendo l’assunzione si genera uno stato di sofferenza affettiva ed emozionale con alterazione della motivazione e disturbi viscerali e somatici, prevalentemente mediati da squilibrio neurovegetativo.

Esistono vari gradi e forme di sindrome da astinenza, con le più lievi che sono avvertite dal soggetto come un turbamento dovuto al bisogno della sostanza e le più gravi che comportano iper-attivazione dei sistemi neuronici dello stress con danni organici.

L’uso compulsivo di sostanze psicotrope è influenzato da molti fattori, psichici, neurogenetici, epigenetici e neurochimici, che possono facilitare o ostacolare lo sviluppo delle modificazioni adattative molecolari, cellulari, sinaptiche e dei sistemi neuronici alla base dell’addiction.

Una tesi classica, elaborata sulla base dei dati emersi dalla ricerca, è che le sostanze psicotrope in grado di causare dipendenza, già a basse dosi possano generare sensibilizzazione del desiderio evocato dalla droga e dagli elementi-segnale associati e, allo stesso tempo, tolleranza del piacere. In altri termini, secondo questa tesi, spesso definita teoria della sensibilizzazione incentivante dell’addiction, la proprietà di queste sostanze consiste nell’accrescere il desiderio, che si sviluppa per stimoli sempre più bassi (sensibilizzazione), e allo stesso tempo nel ridurre il piacere (tolleranza), che richiede un aumento della dose unitaria o giornaliera (aumento delle assunzioni) perché lo si possa provare.

Un’altra tesi consolidata è la cosiddetta teoria dell’apprendimento, che pone l’accento sulla capacità della cocaina e di altre sostanze di facilitare alcune forme di apprendimento responsabili dell’innesco delle modificazioni neuroadattative dell’addiction.

Anche se i circuiti neuronici attivi nello stato di dipendenza sono numerosi, il circuito costituito dai neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale del mesencefalo (VTA) e le sue aree corticali e limbiche di proiezione è il più importante e studiato, tanto da essere identificato da molti ricercatori col sostrato neurale delle alterazioni psico-comportamentali determinate dalle sostanze che causano compulsione. La principale stazione di questo circuito dopo i neuroni del tegmento, il nucleo accumbens, la cui attivazione determinata dalla VTA è associata al rinforzo, costituisce un tramite o “interfaccia” tra le regioni importanti per la motivazione (corticali e limbiche) e le aree responsabili dell’esecuzione del comportamento motivato, come la ricerca della sostanza e la sua assunzione.

Tale rete neuronica, identificata tradizionalmente col “sistema a ricompensa”, risponde in condizioni fisiologiche a tutti gli stimoli alimentari e sessuali che vengono rinforzati ma, mentre con ricompense naturali l’attivazione dei neuroni dopaminergici è molto contenuta, con cocaina e altre droghe psicotrope il rilascio di dopamina dai terminali sinaptici sui dendriti dei neuroni delle aree corticali e limbiche attivate è molto elevato e, talora, sfugge ai meccanismi di regolazione fisiologici. Ad esempio, la normale cessazione dell’azione sinaptica della dopamina si deve in gran parte alla proteina trasportatrice DAT: la cocaina blocca e internalizza questa molecola, prolungando l’effetto di stimolo dopaminergico fino ad esaurimento dei quanti rilasciati nella fessura sinaptica. Effetti simili sono esercitati dalla cocaina su noradrenalina e serotonina (5-HT), bloccando i trasportatori NET e SERT, che intervengono nella ricaptazione presinaptica.

La cocaina avvia l’effetto di adattamento neuronico elevando ripetutamente i livelli di monoammine, ma poi interessa il sistema del glutammato e altri sistemi di neurotrasmissione. Come altre sostanze d’abuso, la cocaina modifica la connettività sinaptica dei circuiti neuronici cerebrali influenzando la plasticità sinaptica, causa cambiamenti nella struttura dei dendriti e delle loro spine e, infine, agisce sui fattori di trascrizione modificando l’espressione genica[6].

Numerosi studi hanno implicato i cambiamenti neuroadattativi indotti da sostanze psicotrope d’abuso nella corteccia prefrontale mediale (mPFC) nella genesi del comportamento tipico della tossicodipendenza (addiction), caratterizzato da modificazioni nelle priorità di scopo, con la ricerca e l’assunzione compulsiva della sostanza al primo posto fra le condotte finalizzate, quando cessa l’effetto dal quale si dipende.

Una modificazione neuroadattativa conseguente all’esposizione ripetuta alla cocaina ha recentemente ha attratto l’attenzione di vari gruppi di ricerca nel mondo: l’accresciuta eccitabilità dei neuroni piramidali della regione prelimbica della corteccia prefrontale mediale (mPFC) del topo. Tale adattamento, a seguito delle analisi molecolari, è stato attribuito alla soppressione dell’attività dei canali GIRK (G protein-gated inwardly rectifying K⁺). Timothy Rose, Kevin Wickman e colleghi hanno innanzitutto verificato se l’ablazione funzionale dei GIRK fosse presente nelle altre cellule nervose della stessa area, rilevando che negli interneuroni inibitori rilascianti GABA e situati nelle immediate adiacenze delle cellule eccitatorie piramidali i canali GIRK funzionano perfettamente.

Dopo aver stabilito che questa modificazione neuroadattativa non si verifica negli interneuroni GABA circostanti, i ricercatori hanno impiegato l’ablazione virale dei canali GIRK e approcci chemogenetici complementari per accrescere selettivamente l’eccitabilità dei neuroni piramidali della regione prelimbica della corteccia prefrontale di topo nella sua parte mediale, al fine di verificare l’impatto sul comportamento dipendente dai neuroni prelimbici di questa forma di plasticità.

È risultato che l’ablazione dei canali GIRK riduceva la segnalazione dipendente dai recettori GABA_B somatodendritici e la reobase nei neuroni piramidali PL della mPFC murina.

La fase di osservazione comportamentale degli esperimenti ha evidenziato un elemento interessante: la manipolazione molecolare determinava anche un aumento dell’effetto di stimolazione motoria tipico della cocaina, ma non sembrava avere un impatto sull’attività di base o sulla traccia dell’apprendimento della paura.

In contrasto con questi esiti, i ricercatori hanno rilevato che l’eccitazione chemogenetica selettiva dei neuroni piramidali prelimbici o l’inibizione chemogenetica degli interneuroni GABA della stessa regione, incrementavano sia l’attività di base che la motilità indotta da cocaina, e compromettevano l’apprendimento della paura.

Questi effetti erano rispecchiati nei topi maschi dalla selettiva eccitazione dei neuroni piramidali prelimbici che proiettano all’area tegmentale ventrale (VTA), ma non al nucleo accumbens o all’amigdala basolaterale.

Ricapitolando, i dati principali emersi da questo studio mostrano che le manipolazioni che accrescono l’eccitabilità dei neuroni piramidali PL, e specificamente quelli che proiettano selettivamente alla VTA, riproducono fedelmente i contrassegni comportamentali dell’esposizione ripetuta a cocaina nel topo.

I risultati di questo studio aggiungono una nuova tessera corticale al mosaico delle basi cellulari del comportamento da addiction.

Gli autori della nota ringraziano la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invitano alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

Diane Richmond & Giovanni Rossi

BM&L-23 gennaio 2021

www.brainmindlife.org

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[1] Alla classe degli stimolanti psicomotori appartengono anche le amfetamine, meno neurotossiche della cocaina.

[2] In passato si riteneva la cocaina un inibitore della ricaptazione della sola dopamina, poi numerosi esperimenti con topi knockout per gli altri trasportatori, hanno dimostrato l’importanza, per il rinforzo, dell’inibizione anche di SERT e NET (si ricorda che l’acronimo deriva dalla “E” di epinephrine, equivalente di adrenaline).

[3] A questi ben noti effetti acuti si devono aggiungere quelli cronici, che si identificano con i sintomi del danno causato ai vari distretti dell’organismo: ipersomnìa/insonnia, letargia, fame insaziabile, riduzione dell’attenzione, aumentato rischio di ictus cerebrale; rinorrea, congestione nasale, disturbi della voce, dispnea, broncospasmo, asma, emottisi; dolori anginoidi, aumentato rischio di infarto del miocardio, aumentato rischio di morte in cardiopatici, febbre, eosinofilia; abrasione dentale; disturbi cutanei associati a prurito. Per ulteriori dati si veda Note e Notizie 26-02-11 Destabilizzazione da cocaina del genoma cerebrale (pubblicato anche sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità, ISS); Note e Notizie 15-10-11 La cocaina in gravidanza altera la maturazione cerebrale dopo la nascita e le numerose altre recensioni di lavori su questo argomento pubblicate nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito.

[4] La formulazione tradizionale dell’American Society of Neurochemistry era così espressa: an adapted physiological state of cells of systems that develops to compensate for excessive stimulation by a drug. La precisazione “che si traduce in un’alterazione dell’efficienza di alcune reazioni fisiologiche in assenza della sostanza di abuso” è stata introdotta da Giuseppe Perrella (V. in G. Perrella, Appunti di Neurochimica. BM&L-Italia, Firenze 2006), e a noi sembra un necessario e logico completamento, senza del quale il concetto di dipendenza (dependence) non si distinguerebbe da un generico effetto di tolleranza (adattamento caratterizzato da riduzione dell’effetto con la stessa dose) o di sensibilizzazione (adattamento caratterizzato da aumento dell’effetto con la stessa dose).

[5] La definizione è di Giuseppe Perrella.

[6] I primi due fattori di trascrizione individuati per l’importante ruolo nella dipendenza sono CREB e ΔFosB. Per la specifica influenza della cocaina sul genoma delle cellule cerebrali, si veda il già citato Note e Notizie 26-02-11 Destabilizzazione da cocaina del genoma cerebrale.